Экспериментальное обоснование возможности прогнозирования развития нейродегенеративных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение функции гамма-синуклеина, по влиянию регуляторов дофаминергической системы на внутриглазное давление.

Татьяна Аркадьевна  Павленко; Михаил Сергеевич Кухарский; Андрей Владимирович Григорьев; Стефана Владимировна Стручкова; Ольга Валерьевна Безнос; Наталья Борисовна Чеснокова

doi:10.25557/0031-2991.2020.04.5-11

Татьяна Аркадьевна Павленко ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва, Россия, Садовая-Черногрязская ул., д.14/19 https://orcid.org/0000-0001-8032-4248
Михаил Сергеевич Кухарский ФГБУН «Институт физиологически активных веществ Российской академии наук», 142432, Московская область, Ногинский район, г. Черноголовка, Россия, ул. Северный проезд, д. 1; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г. Москва, Россия, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9 https://orcid.org/0000-0001-5080-2544
Андрей Владимирович Григорьев ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва, Россия, Садовая-Черногрязская ул., д.14/19
Стефана Владимировна Стручкова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва, Россия, Садовая-Черногрязская ул., д.14/19 http://orcid.org/0000-0003-4480-1953
Ольга Валерьевна Безнос ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва, Россия, Садовая-Черногрязская ул., д.14/19 https://orcid.org/0000-0001-7557-4955
Наталья Борисовна Чеснокова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва, Россия, Садовая-Черногрязская ул., д.14/19 https://orcid.org/0000-0002-7856-8005

DOI: https://doi.org/10.25557/0031-2991.2020.04.5-11

Ключевые слова: нейродегенеративные заболевания, γ-синуклеинопатия, внутриглазное давление, регуляторы дофаминергической системы, нокаутные мыши.

Аннотация

Синуклеины – синаптические белки участвующие в процессе везикулярного транспорта и высвобождении медиаторов, в частности дофамина. Патологическая агрегация членов этого семейства ассоциирована с развитием ряда нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), а для γ-синуклеина показана также связь с развитием глаукомы. На данный момент не существует доступных диагностических методов, позволяющих выявлять группы риска развития НДЗ или других заболеваний, связанных с нарушением функции γ-синуклеина. Сложность разработки таких методов объясняется тем, что диагноз НДЗ ставится при появлении клинических признаков заболевания, когда процесс уже практически необратим.
Цель исследования – экспериментальное обоснование возможности прогнозирования нарушения функции γ-синуклеина по влиянию регуляторов адренергической и дофаминергической системы на уровень внутриглазного давления (ВГД).
Методика. На линии мышей с инактивированным геном, кодирующим γ-синуклеин (γ-KO), разработан способ диагностики нарушения функции данного белка, включающий определение внутриглазного давления (ВГД) до и после инстилляции в конъюнктивальную полость регуляторов дофаминергической системы.
Результаты.У мышей γ-KO выявлено значительное снижение ВГД в ответ на инстилляцию Мелатонина 0,1%, Галоперидола 0,2%, и Дофамина 10% по сравнению с мышами дикого типа.
Заключение. Предложенный способ измерения ВГД после инстилляции препаратов, влияющих на метаболизм дофамина, позволяет выявлять и прогнозировать развитие недостаточности функции γ-синуклеина и его влияние на регуляцию внутриглазного давления. Предлагаемый метод позволяет формировать группы риска для динамического наблюдения и выбора превентивных лечебных мероприятий.

Скачивания

Данные скачивания пока недоступны.

Биографии авторов

Татьяна Аркадьевна Павленко, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва, Россия, Садовая-Черногрязская ул., д.14/19

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела патофизиологии и биохимии ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России

Михаил Сергеевич Кухарский, ФГБУН «Институт физиологически активных веществ Российской академии наук», 142432, Московская область, Ногинский район, г. Черноголовка, Россия, ул. Северный проезд, д. 1; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г. Москва, Россия, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. генетического моделирования нейродегенеративных процессов ФГБУ ИФАВ РАН, доцент каф. общей и клеточной биологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Андрей Владимирович Григорьев, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва, Россия, Садовая-Черногрязская ул., д.14/19

канд. мед. наук, зав. клин. лаб. диагн. отдела патофизиологии и биохимии ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России

Стефана Владимировна Стручкова, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва, Россия, Садовая-Черногрязская ул., д.14/19

– мл. науч. сотр. отд. отдела патофизиологии и биохимии ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

Ольга Валерьевна Безнос, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва, Россия, Садовая-Черногрязская ул., д.14/19

– науч. сотр. отдела патофизиологии и биохимии ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

Наталья Борисовна Чеснокова, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва, Россия, Садовая-Черногрязская ул., д.14/19

– доктор биол. наук, проф., глав. науч. сотр., начальник отдела патофизиологии и биохимии ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

Литература

1. Overk C.R., Masliah E. Pathogenesis of synaptic degeneration in Alzheimer's disease and Lewy body disease. Biochem. Pharmacol. 2014; 88: 508-516. doi: 10.1016/j.bcp.2014.01.015.
2. Угрюмов М.В. Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма. М.: Научный мир; 2014: 22-44.
3. Collier T.J., Redmond D.E., Steece-Collier K., Lipton J.W., Manfredsson F.P. Is Alpha-Synuclein Loss-of-Function a Contributor to Parkinsonian Pathology? Evidence from Non-human Primates. Front Neurosci. 2016; 29: 10-12. doi: 10.3389/fnins.2016.00012.
4. Sanjeev A., Mattaparthi V.K. Computational Study on the Role of γ-Synuclein in Inhibiting the α-Synuclein Aggregation. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2019; 19 (1): 24-30. doi: 10.2174/1871524918666181012160439.
5. Тарасова Т. В., Устюгов А. А., Нинкина Н. Н., Скворцова В. И. Новая линия генетически модифицированных мышей с конститутивным нокаутом гена альфа-синуклеина для изучения патогенетических аспектов дифференциального поражения дофаминергических нейронов. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016; 60(3): 4–9. 6. Anwar S., Peters O., Millership S., Ninkina N., Doig N., Connor-Robson N., Threlfell S., Kooner G., Deacon R.M., Bannerman D.M., Bolam J.P., Chandra S.S., Cragg S.J., Wade-Martins R., Buchman V.L. Functional alterations to the nigrostriatal system in mice lacking all three members of the synuclein family. J Neurosci. 2011; 31(20):7264-74. doi: 10.1523/JNEUROSCI.6194-10.2011.
7. Burré J., Sharma M., Tsetsenis T., Buchman V., Etherton M.R., Südhof T.C. Alpha-synuclein promotes SNARE-complex assembly in vivo and in vitro. Science. 2010; 329:1663-7. doi: 10.1126/science.1195227.
8. Millership S., Ninkina N., Guschina I.A., Norton J., Brambilla R., Oort P.J., Adams S.H., Dennis R.J., Voshol P.J., Rochford J.J., Buchman V.L., Increased lipolysis and altered lipid homeostasis protect γ-synuclein null mutant mice from diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 18: 109(51): 20943-8. doi: 10.1073/pnas.1210022110.
9. Vargas K.J., Makani S., Davis T., Westphal C.H., Castillo P.E., Chandra S.S. Synucleins regulate the kinetics of synaptic vesicle endocytosis. J Neurosci. 2014; 34(28): 9364-76. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4787-13.2014.
10. Buchman V.L., Adu J., Pinon L.G., Ninkina N.N., Davies A.M. Persyn, a member of the synuclein family, influences neurofilament network integrity. Nat Neurosci. 1998; 1(2): 101-3. doi: 10.1038/349.
11. Ninkina N., Papachroni K., Robertson D.C., Schmidt O., Delaney L., O'Neill F., Court F., Rosenthal A., Fleetwood-Walker S.M., Davies A.M., Buchman V.L. Neurons expressing the highest levels of gamma-synuclein are unaffected by targeted inactivation of the gene. Mol Cell Biol. 2003; 23(22): 8233-45. doi: 10.1128/mcb.23.22.8233-8245.2003.
12. Peters O.M., Shelkovnikova T., Highley J.R., Cooper-Knock J., Hortobágyi T., Troakes C., Ninkina N., Buchman V.L. Gamma-synuclein pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 2015; 2(1): 29-37. doi: 10.1002/acn3.143.
13. Peters O.M., Millership S., Shelkovnikova T.A., Soto I., Keeling L., Hann A., Marsh-Armstrong N., Buchman V.L., Ninkina N. Selective pattern of motor system damage in gamma-synuclein transgenic mice mirrors the respective pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis. 2012; 48(1): 124-31. doi: 10.1016/j.nbd.2012.06.016.
14. Ninkina N., Peters O., Millership S., Salem H., van der Putten H., Buchman V.L. Gamma-synucleinopathy: neurodegeneration associated with overexpression of the mouse protein. Hum Mol Genet. 2009; 15: 18(10): 1779-94. doi: 10.1093/hmg/ddp090.
15. Galvin J.E., Giasson B., Hurtig H.I., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Neurodegeneration with brain iron accumulation, type 1 is characterized by alpha-, beta-, and gamma-synuclein neuropathology. Am J Pathol. 2000; 157(2): 361-8. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64548-8.
16. Galvin J.E., Uryu K., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Axon pathology in Parkinson's disease and Lewy body dementia hippocampus contains alpha-, beta-, and gamma-synuclein. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96(23): 13450-5. doi: 10.1073/pnas.96.23.13450.
17. Surgucheva I., McMahan B., Ahmed F., Tomarev S., Wax M.B., Surguchov A. Synucleins in glaucoma: implication of gamma-synuclein in glaucomatous alterations in the optic nerve. J Neurosci Res. 2002; 68(1): 97-106. doi: 10.1002/jnr.10198.
18. Surgucheva I., Ninkina N., Buchman V.L., Grasing K., Surguchov A. Protein aggregation in retinal cells and approaches to cell protection. Cell Mol Neurobiol. 2005; 25(6): 1051-66.
19. Surguchov A., McMahan B., Masliah E., Surgucheva I. Synucleins in ocular tissues. J Neurosci Res. 2001; 65(1): 68-77. doi: 10.1002/jnr.1129
20. Senior S.L., Ninkina N., Deacon R., Bannerman D., Buchman V.L., Cragg S.J. Wade-Martins R. Increased striatal dopamine release and hyperdopaminergic-like behaviour in mice lacking both alpha-synuclein and gamma-synuclein. Eur J Neurosci. 2008; 27(4): 947-57. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06055.x.
21.Pescosolido N., Parisi F., Russo P., Buomprisco G., Nebbioso M. Role of dopaminergic receptors in glaucomatous disease modulation. Biomed Res Int. 2013; 2013:193048. doi: 10.1155/2013/193048.
22. Страхов В.В., Ермакова А.В., Попова А.А., Корчагин Н.В. Исследование межокулярной асимметрии – важный инструмент в диагностике и мониторинге первичной глаукомы. РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2014; 2: 93.
23. Левин О.С., Амосова Н.А. Дифференциальная диагностика атипичного паркинсонизма. Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств. М; 2000: 71–83.
24. Oaks A.W., Marsh-Armstrong N., Jones J.M., Credle J.J., Sidhu A. Synucleins antagonize endoplasmic reticulum function to modulate dopamine transporter trafficking. PLoS One. 2013; 8(8): e70872. doi: 10.1371/journal.pone.0070872.