Молекулярные механизмы развития рака легкого

Аннотация

Рак легкого является многоэтапным процессом с участием генетических факторов и изменений в эпигенетическом регулировании клеточного цикла. Амплификация генов, сверхэкспрессия, точечные мутациии или перестройки ДНК могут привести к постоянной позитивной регуляции митогенных сигналов роста, вследствие чего усиливается онкогенная сигнализация в клетках. В данном обзоре рассматриваются нарушения в 3 сигнальных путях (RAS-RAF-MEK-ERK, PI3K-Akt-mTOR и Keap1-Nrf2) при раке легкого. Причинами неконтролируемого роста и пролиферации клеток являются мутации EGFR, KRAS и аномальное слияние EML4-ALK, вследствие чего активируются 2 основных пути внутриклеточной сигнализации RAS-RAFMEK-ERK и PI3K-Akt-mTOR. Канцерогенез при раке легкого может быть вызван генетическими аберрациями в любых компонентах пути PI3K-Akt-mTOR, его отрицательных регуляторах, взаимосвязанных путях и передаче сигналов через рецепторы RTK. Нарушения сигнального пути Keap1-Nrf2, обнаруженные при раке легкого, вызваны соматическими мутациями, потерей гетерозиготности или метилированием ДНК в промоторной области Keap1 и мутациями Nrf2, что приводит к увеличению накопления Nrf2. Опухоли с высоким уровнем Nrf2 связаны с плохим прогнозом из-за радио- и химиорезистентности и агрессивной пролиферации раковых клеток. Гиперактивность Nrf2 помогает автономным злокачественным клеткам выдерживать высокие уровни эндогенных активных форм кислорода (АФК) и избегать апоптоза. В этой связи важным подходом для профилактики рака является усиление активности Nrf2, тогда как для лечения рака желательно ингибирование Nrf2.