Феномены и сигнальные механизмы репрограммирования макрофагов

Аннотация

Процесс смены фенотипа макрофагов называется «репрограммированием». Репрограммирование играет центральную роль в иммунном ответе. Для репрограммированных макрофагов характерны четыре феномена: феномен усиления ответа макрофагов как на репрограммирующий фактор (прямое усиление), так и на другой фактор (перекрестное усиление); феномен реципрокного подавления альтернативного фенотипа; феномен каскадной активации механизмов репрограммирования и феномен положительных и обратных связей. Формирование этих феноменов обеспечивают внутриклеточные сигнальные пути, такие, как JNK-; PI3K/Akt-; Notch-; JAK/STAT-; TGF-b-; TLR/NF-kB- и гипоксия-зависимые сигнальные пути. Анализ сигнальных механизмов репрограммирования позволил сделать несколько выводов. 1. Существует относительная специализация сигнальных путей в репрограммировании макрофагов на действие разных компонентов микроокружения; 2. Сигнальные пути, которые вовлечены в репрограммирование макрофагов можно разделить на пути, которые программируют М1 фенотип и пути, которые программируют М2 фенотип; 3. Понимание сигнальных путей помогает объяснить основные феномены репрограммирования. Так, в основе феномена усиления ответа репрограммированных макрофагов лежит конвергенция сигнальных путей на уровне определенного белка; в основе феномена реципрокного подавления альтернативного фенотипа макрофагов лежит тот факт, что формирование одного фенотипа сопровождается усилением синтеза молекул, которые подавляют альтернативный фенотип; в основе феномена каскадной активации сигнальных путей репрограммирования лежит способность одного пути передавать сигналы на другой путь и в основе феномена положительных и отрицательных обратных связей лежит способность сигнального пути увеличивать синтез, как активаторов этого пути, так и ингибиторов; 4. Сигнальные пути, которые передают сигнал от провоспалительных факторов и программируют провоспалительный М1 фенотип макрофагов, часто имеют ответвление, которое при его активации может увеличить продукцию антивоспалительных М2 цитокинов; и наоборот. Поскольку нарушение репрограммирования макрофагов играет важную роль в развитии многих заболеваний, понимание сигнальных механизмов репрограммирования, окажет помощь в выборе эффективных терапевтических мишеней при разработке новых способов коррекции нарушенного иммунитета.