Ремоделирование неоинтимы при каротидном атеросклерозе: влияние матриксных металлопротеиназ-2 и -9 и сосудистых гладкомышечных клеток различного фенотипа

Лев Александрович Богданов; Елена Анатольевна Великанова; Дарья Кирилловна Шишкова; Амин Рашитович Шабаев; Антон Геннадьевич Кутихин

doi:10.25557/0031-2991.2020.04.20-30

Лев Александрович Богданов Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» https://orcid.org/0000-0003-4124-2316
Елена Анатольевна Великанова ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, г. Кемерово, Россия, Сосновый бульвар, д. 6
Дарья Кирилловна Шишкова ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, г. Кемерово, Россия, Сосновый бульвар, д. 6 https://orcid.org/0000-0002-1518-3888
Амин Рашитович Шабаев ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, г. Кемерово, Россия, Сосновый бульвар, д. 6
Антон Геннадьевич Кутихин Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" https://orcid.org/0000-0001-8679-4857

DOI: https://doi.org/10.25557/0031-2991.2020.04.20-30

Ключевые слова: каротидный атеросклероз, сосудистое ремоделирование, гладкомышечные клетки, матриксные металлопротеиназы, ММП-2, ММП-9, CD68, RUNX2

Аннотация

Цель исследования – изучение распространенности и локализации сосудистых гладкомышечных клеток (СГМК) различного фенотипа в составе атеросклеротических бляшек сонной артерии, а также взаимосвязи различных клеточных популяций неоинтимы с экспрессией матриксных металлопротеиназ (ММП)-2 и ММП-9 в зависимости от степени стабильности бляшки.
Методы. Проведено иммуногистохимическое исследование 16 атеросклеротических бляшек (8 клинически нестабильных и 8 стабильных), полученных при каротидной эндартерэктом в связи с гемодинамически значимым стенозом. Оценка сократительной способности СГМК проводилась при использовании метода иммуногистохимического типирования альфа-актина гладких мышц (α-SMA), синтетического, макрофагального и остеогенного фенотипов СГМК посредством типирования виметина, СВ68 и RUNX2 соответственно. Активность ремоделирования определялась посредством выявления ММП-2 и ММП-9.
Результаты. Показано, что около трети каротидных бляшек характеризовались высокой экспрессией MMП-9 CD68-положительными клетками, что не коррелировало с их нестабильностью. Локализация, содержание и соотношение СГМК различного фенотипа и макрофагов значительно варьировали в зависимости от бляшки. Общей закономерностью было преимущественное послойное типирование на α-SMA в зоне интактных эластических волокон медии и, реже, в фиброзной покрышке или прилегающих участках. CD68-положительные клетки визуализировались в толще неоинтимы; некоторая их доля была колокализована с α-SMA, отражая СГМК макрофагального фенотипа. Положительное реакция на виментин наблюдалась на границе с эластическими волокнами медии, либо с основной клеточной массой неоинтимы и характеризовалась прилегающим бесклеточным экстрацеллюлярным матриксом, что свидетельствовало об активном синтезе его соответствующими клетками. Также в неоинтиме обнаруживались клетки положительные как на RUNX2 и α-SMA, так и исключительно RUNX2-положительные клетки.
Заключение. Каротидные атеросклеротические бляшки характеризуются различной локализацией, содержанием и соотношением СГМК сократительного, синтетического, макрофагального и остеогенного фенотипов, при этом экспрессия ММП-2 и ММП-9 была ограничена CD68-положительными макрофагами и СГМК макрофагального фенотипа.

Скачивания

Данные скачивания пока недоступны.

Биографии авторов

Лев Александрович Богданов, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

– мл. науч. сотр. лаб. фундаментальных аспектов атеросклероза, отдел экспериментальной медицины НИИ КПССЗ.

Елена Анатольевна Великанова, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, г. Кемерово, Россия, Сосновый бульвар, д. 6

– канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. клеточных технологий отдел экспериментальной медицины НИИ КПССЗ.

Дарья Кирилловна Шишкова, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, г. Кемерово, Россия, Сосновый бульвар, д. 6

– мл. науч. сотр. лаб. фундаментальных аспектов атеросклероза отдел экспериментальной медицины НИИ КПССЗ.

Амин Рашитович Шабаев, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, г. Кемерово, Россия, Сосновый бульвар, д. 6

– мл. науч. сотр. лаб. фундаментальных аспектов атеросклероза отдел экспериментальной медицины НИИ КПССЗ.

Антон Геннадьевич Кутихин, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний"

– канд. мед. наук, зав. лаб. фундаментальных аспектов атеросклероза отдел экспериментальной медицины НИИ КПССЗ.

Литература

1. Hoffmann G.A., Wong J.Y., Smith M.L. On Force and Form: Mechano-Biochemical Regulation of Extracellular Matrix. Biochemistry. 2019; 58(47): 4710-4720. doi: 10.1021/acs.biochem.9b00219.
2. van Helvert S., Storm C., Friedl P. Mechanoreciprocity in cell migration. Nat. Cell Biol. 2018; 20(1): 8-20. doi: 10.1038/s41556-017-0012-0.
3. Kechagia J.Z., Ivaska J., Roca-Cusachs P. Integrins as biomechanical sensors of the microenvironment. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019; 20(8):457-473. doi: 10.1038/s41580-019-0134-2.
4. Yuzhalin A.E., Lim S.Y., Kutikhin A.G., Gordon-Weeks A.N. Dynamic matrisome: ECM remodeling factors licensing cancer progression and metastasis. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 2018; 1870(2): 207-228. doi: 10.1016/j.bbcan.2018.09.002.
5. Ruddy J.M., Ikonomidis J.S., Jones J.A. Multidimensional Contribution of Matrix Metalloproteinases to Atherosclerotic Plaque Vulnerability: Multiple Mechanisms of Inhibition to Promote Stability. J. Vasc. Res. 2016; 53(1-2): 1-16. doi: 10.1159/000446703.
6. Johnson J.L. Metalloproteinases in atherosclerosis. Eur J Pharmacol. 2017; 816: 93-106. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.09.007.
7. Loffek S., Schilling O., Franzke C.W. Series "matrix metalloproteinases in lung health and disease": Biological role of matrix metalloproteinases: a critical balance. Eur. Respir. J. 2011; 38(1): 191-208. doi: 10.1183/09031936.00146510.
8. Page-McCaw A., Ewald A.J., Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007; 8(3): 221-233. doi: 10.1038/nrm2125.
9. Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc. Res. 2006; 69(3): 562-573. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.12.002.
10. Durham A.L., Speer M.Y., Scatena M., Giachelli C.M., Shanahan C.M. Role of smooth muscle cells in vascular calcification: implications in atherosclerosis and arterial stiffness. Cardiovasc. Res. 2018; 114(4): 590-600. doi: 10.1093/cvr/cvy010.
11. Allahverdian S., Chaabane C., Boukais K., Francis G.A., Bochaton-Piallat M.L. Smooth muscle cell fate and plasticity in atherosclerosis. Cardiovasc. Res. 2018; 114(4): 540-550. doi: 10.1093/cvr/cvy022.
12. Chistiakov D.A., Orekhov A.N., Bobryshev Y.V. Vascular smooth muscle cell in atherosclerosis. Acta Physiol. (Oxf). 2015; 214(1): 33-50. doi: 10.1111/apha.12466.
13. Beamish J.A., He P., Kottke-Marchant K., Marchant R.E. Molecular regulation of contractile smooth muscle cell phenotype: implications for vascular tissue engineering. Tissue Eng. Part B Rev. 2010; 16(5): 467-491. doi: 10.1089/ten.TEB.2009.0630.
14. Salabei J.K., Hill B.G. Autophagic regulation of smooth muscle cell biology. Redox Biol. 2015; 4: 97-103. doi: 10.1016/j.redox.2014.12.007.
15. Chaabane C., Coen M., Bochaton-Piallat M.L. Smooth muscle cell phenotypic switch: implications for foam cell formation. Curr. Opin. Lipidol. 2014; 25(5): 374-379. doi: 10.1097/MOL.0000000000000113.
16. Skalen K., Gustafsson M., Rydberg E.K., Hulten L.M., Wiklund O., Innerarity T.L. et al. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature. 2002; 417(6890): 750-754. doi: 10.1038/nature00804.
17. Öörni K., Rajamäki K., Nguyen S.D., Lähdesmäki K., Plihtari R., Lee-Rueckert M. et al. Acidification of the intimal fluid: the perfect storm for atherogenesis. J. Lipid Res. 2015; 56(2): 203-214. doi: 10.1194/jlr.R050252.
18. Allahverdian S., Chehroudi A.C., McManus B.M., Abraham T., Francis G.A. Contribution of intimal smooth muscle cells to cholesterol accumulation and macrophage-like cells in human atherosclerosis. Circulation. 2014; 129(15): 1551-1559. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005015.
19. Shankman L.S., Gomez D., Cherepanova O.A., Salmon M., Alencar G.F., Haskins R.M. et al. KLF4-dependent phenotypic modulation of smooth muscle cells has a key role in atherosclerotic plaque pathogenesis. Nat. Med. 2015; 21(6): 628-637. doi: 10.1038/nm.3866.
20. Pryma C.S., Ortega C., Dubland J.A., Francis G.A. Pathways of smooth muscle foam cell formation in atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol. 2019; 30(2): 117-124. doi: 10.1097/MOL.0000000000000574.
21. Naik V., Leaf E.M., Hu J.H., Yang H.Y., Nguyen N.B., Giachelli C.M. et al. Sources of cells that contribute to atherosclerotic intimal calcification: an in vivo genetic fate mapping study. Cardiovasc. Res. 2012; 94(3): 545-554. doi: 10.1093/cvr/cvs126.
22. Nguyen N., Naik V., Speer M.Y. Diabetes mellitus accelerates cartilaginous metaplasia and calcification in atherosclerotic vessels of LDLr mutant mice. Cardiovasc. Pathol. 2013; 22(2): 167-175. doi: 10.1016/j.carpath.2012.06.007.
23. Heo S.H., Cho C.H., Kim H.O., Jo Y.H., Yoon K.S., Lee J.H. et al. Plaque rupture is a determinant of vascular events in carotid artery atherosclerotic disease: involvement of matrix metalloproteinases 2 and 9. J. Clin. Neurol. 2011; 7(2): 69-76. doi: 10.3988/jcn.2011.7.2.69.
24. Kuzuya M., Nakamura K., Sasaki T., Cheng X.W., Itohara S., Iguchi A. Effect of MMP-2 deficiency on atherosclerotic lesion formation in apoE-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006; 26(5): 1120-1125. doi: 10.1161/01.ATV.0000218496.60097.e0.
25. Sluijter J.P., Pulskens W.P., Schoneveld A.H., Velema E., Strijder C.F., Moll F. et al. Matrix metalloproteinase 2 is associated with stable and matrix metalloproteinases 8 and 9 with vulnerable carotid atherosclerotic lesions: a study in human endarterectomy specimen pointing to a role for different extracellular matrix metalloproteinase inducer glycosylation forms. Stroke. 2006; 37(1): 235-239. doi: 10.1161/01.STR.0000196986.50059.e0.
26. Luttun A., Lutgens E., Manderveld A., Maris K., Collen D., Carmeliet P. et al. Loss of matrix metalloproteinase-9 or matrix metalloproteinase-12 protects apolipoprotein E-deficient mice against atherosclerotic media destruction but differentially affects plaque growth. Circulation. 2004; 109(11): 1408-1414. doi: 10.1161/01.CIR.0000121728.14930.DE.
27. Loftus I.M., Naylor A.R., Goodall S., Crowther M., Jones L., Bell P.R. et al. Increased matrix metalloproteinase-9 activity in unstable carotid plaques. A potential role in acute plaque disruption. Stroke. 2000; 31(1): 40-47. doi: 10.1161/01.STR.31.1.40.
28. Johnson J.L., George S.J., Newby A.C., Jackson C.L. Divergent effects of matrix metalloproteinases 3, 7, 9, and 12 on atherosclerotic plaque stability in mouse brachiocephalic arteries. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2005; 102(43): 15575-15580. doi: 10.1073/pnas.0506201102.