Влияние эстрадиола на функциональную активность гликопротеина-Р в эксперименте

Алексей Владимирович Щулькин; И. В. Черных; Е. Н. Якушева; А. А. Никифоров; Н. М. Попова; В. В. Давыдов

doi:10.25557/0031-2991.2018.03.80-86

Алексей Владимирович Щулькин ФГБОУ ВО «Рязанский Государственный медицинский университет» Минздрава России, 390026, г. Рязань, Высоковольтная ул., д. 9 http://orcid.org/0000-0003-1688-0017
И. В. Черных ФГБОУ ВО «Рязанский Государственный медицинский университет» Минздрава России, 390026, г. Рязань, Высоковольтная ул., д. 9 http://orcid.org/0000-0002-5618-7607
Е. Н. Якушева ФГБОУ ВО «Рязанский Государственный медицинский университет» Минздрава России, 390026, г. Рязань, Высоковольтная ул., д. 9 http://orcid.org/0000-0001-6887-4888
А. А. Никифоров ФГБОУ ВО «Рязанский Государственный медицинский университет» Минздрава России, 390026, г. Рязань, Высоковольтная ул., д. 9 http://orcid.org/0000-0001-9742-4528
Н. М. Попова ФГБОУ ВО «Рязанский Государственный медицинский университет» Минздрава России, 390026, г. Рязань, Высоковольтная ул., д. 9 http://orcid.org/0000-0002-5166-8372
В. В. Давыдов ФГБОУ ВО «Рязанский Государственный медицинский университет» Минздрава России, 390026, г. Рязань, Высоковольтная ул., д. 9 http://orcid.org/0000-0001-6479-7504

DOI: https://doi.org/10.25557/0031-2991.2018.03.80-86

Ключевые слова: гликопротеин-Р, ABCB1-белок, функциональная активность, фексофенадин, ВЭЖХ, эстрадиол

Аннотация

Цель — изучение функциональной активности белка-транспортера гликопротеина-Р (Pgp) при овариоэктомии и последующем введении эстрадиола в эксперименте in vivo. Методика. Исследование выполнено на 23 кроликах-самках Шиншилла массой 4300—4700 г. 1-я группа — ложнооперированные животные, 2-я — овариоэктомия, кроликам 3-й и 4-й групп с 15-х сут. после овариоэктомии перорально вводили эстрадиол в дозах 0,5 мг и 2 мг, соответственно. За 7 сут. до начала исследования, на 14-е, 28-е и 42-е сут. после оперативного вмешательства у всех животных определяли функциональную активность гликопротеина-Р по фармакокинетике его маркерного субстрата фексофенадина методом ВЭЖХ и сывороточные концентрации половых гормонов (эстрадиола, прогестерона, тестостерона) радиоиммунным методом. Результаты. Овариоэктомия приводила к снижению функциональной активности гликопротеина-Р, что проявлялось изменением фармакокинетики его маркерного субстрата фексофенадина: повышением Сₘₐₓ, AUC₀₋ₜ и снижением Cl. Введение эстрадиола в дозе 0,5 мг в течение 28 сут. на фоне овариоэктомии повышало функциональную активность гликопротеина-Р по сравнению с показателями группы «овариоэктомия», однако активность белка-транспортера оставалась сниженной по сравнению с исходными данными. Применение эстрадиола в дозе 2 мг на фоне овариоэктомии повышало функциональную активность гликопротеина-Р по сравнению с показателями группы «овариоэктомия», и восстанавливало активность белка-транспортера до показателей интактных животных. Корреляционных зависимостей между содержанием эстрадиола и функциональной активностью гликопротеина-Р выявлено не было. Заключение. Введение эстрадиола в низкой дозе стимулирует Pgp на уровне организма, но недостаточно для восстановления его исходной активности. Возможно, для полного восстановления функциональной активности Pgp до исходного уровня необходимо дополнительное введение прогестерона. При введении эстрадиола в высокой дозе, активность Pgp повышается до исходного, дооперационного уровня даже без нормализации содержания прогестерона.

Скачивания

Данные скачивания пока недоступны.

Литература

1. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., Попова Н.М. Гликопротеин-Р: структура, физиологическая роль и молекулярные механизмы модулации функциональной активности. Успехи физиологических наук. 2014; 45 (4): 89–98.
2. Gottesman M.M. Mechanisms of cancer drug resistance. Annu. Rev. Med. 2002; 53: 615–27.
3. Kim W.Y., Benet L.Z. P-glycoprotein (P-gp/MDR1)-Mediated Efflux of Sex-Steroid Hormones and Modulation of P-gp Expression In Vitro. Pharmac. Res. 2004; 21(7): 1284-93.
4. Coles L.D., Lee I.J., Voulalas P.J., Eddington N.D. Estradiol and progesterone-mediated regulation of P-gp in P-gp overexpressing cells (NCI-ADR-RES) and placental cells (JAR). Mol. Pharm. 2009; 6 (6):1816-25.
5. Mutoh K., Tsukahara S., Mitsuhashi J., Katayama K., Sugimoto Y. Estrogen-mediated post transcriptional down-regulation of P-glycoprotein in MDR1-transduced human breast cancer cells. Cancer Sci. 2006; 97(11):1198-204.
6. Haines C., James A., Sahota D., Chen Z.Y., Panesar N., Tomlinson B., Chow L., Benzie I., Husband A. Comparison between phytoestrogens and estradiol in the prevention of atheroma in ovariectomized cholesterol-fed rabbits. Climacteric. 2006; 9: 430–6.
7. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., Гацанога М.В. Методика определения принадлежности лекарственных средств к числу субстратов гликопротеина-Р. Российский медико-биологический вестник имени академика И.В. Павлова. 2015; 3: 49-53.
8. Гацанога М.В., Черных И.В., Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Попова Н.М. Можно ли оценивать принадлежность лекарственных веществ к субстратам гликопротеина-Р на самках кроликов породы шиншилла. Наука молодых (Eruditio juvenium). 2016; 3: 5-10.
9. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001.
10. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., Котлярова А.А., Никифоров А.А. Половые различия функциональной активности и экспрессии гликопротеина-Р у кроликов. Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. 2014; 10 (8): 944–52.
11. Bauer B., Hartz A.M.S., Fricker G., Miller D.S. Modulation of P-Glycoprotein transport function at the blood-brain barrier. Exp. Biol. Med. 2000; 230 (2): 118–27.
12. Lee S.D., Osei-Twum J., Wasan K.M. Dose-dependent targeted suppression of P-glycoprotein expression and function in Caco-2 cells. Mol. Pharm. 2013; 10 (6): 2323–30.
13. Arias A., Rigalli J.P., Villanueva S.S., Ruiz M.L., Luquita M.G., Perdomo V.G. et al. Regulation of expression and activity of multidrug resistance proteins MRP2 and MDR1 by estrogenic compounds in Caco-2 cells. Role in prevention of xenobiotic-induced cytotoxicity. Toxicology. 2014; 320: 46-55.
14. Miao Z.H., Ding J. Transcription factor c-Jun activation represses mdr-1 gene expression. Cancer Res. 2003; 63 (15): 4527–32.
15. Geick A., Eichelbaum M., Burk O. Nuclear Recep- tor Response Elements Mediate Induction of Intestinal MDR1 by Rifampin. J. Biolog. Chemistry. 2001; 276: 14581–87.