Половые различия возрастных изменений функциональной активности и экспрессии MaxiK каналов в аорте и сердце крыс

Аннотация

Старение является доминирующим фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, которые остаются основной причиной смерти в мире. Ca²⁺-активируемые потенциалзависимые калиевые каналы большой проводимости (MaxiK) играют важную роль в поддержании тонуса сосудов и регуляции сократительной функции миокарда. С нарушением функции MaxiK связывают аномальное расслабление или сокращение сосудов, а также нарушение сердечного ритма. Однако влияние старения на функцию MaxiK и их вклад в развитие возраст-ассоциированных заболеваний неясны. Большинство исследований проводятся на мелких резистивных сосудах старых животных, в то время как в старости большую роль в регуляции системного артериального давления приобретают магистральные сосуды. Отсутствуют данные о половых особенностях возрастных изменений свойств этих каналов. Цель исследования – оценка влияния возраста и пола животных на функциональную активность и экспрессию α и β субъединиц MaxiK каналов в аорте и сердце. Методика. Исследования проводили на молодых (3 мес) и возрастных (18 мес) крысах самцах и самках. Силу сокращения изолированных фрагментов грудного отдела аорты измеряли в изометрическом режиме на проволочном четырехканальном миографе (Danish Myo Technology, модель Multi Myograph System – 620M). Экспрессию генов порообразующей α (Kcnma1) и регуляторной β (Kcnmb4) субъединиц MaxiK канала в аорте и в различных отделах сердца оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР-анализ). Результаты. Инкубация сосудов с блокатором MaxiK ибериотоксином (100 nМ) в течение 30 мин приводила к усилению сократительной реакции аорты крыс в ответ на воздействие возрастающих доз серотонина (10^-7 – 10^-5 М) только у молодых половозрелых крыс обоего пола (3 мес), что проявлялось в сдвиге зависимости «концентрация-эффект» влево. У старых крыс, как в присутствии, так и в отсутствие ибериотоксина в равной мере возрастает чувствительность сосудов к вазоконстрикторному действию серотонина, что свидетельствует об утрате в стареющих сосудах защитного механизма отрицательной обратной связи, реализуемого MaxiK. В аорте старых самцов уровень экспрессии генов α и β субъединиц канала оставался неизменным. В аорте старых самок выявлено снижение на 45% содержания мРНК β субъединицы MaxiK канала. Установлено, что у крыс обоего пола в левом желудочке экспрессия гена порообразующей α субъединицы возрастает более чем в два раза. Экспрессия гена регуляторной β субъединицы снижается в 1,4 и 1,6 раза у самцов и самок соответственно. Предположено, что нарушение нормального (1:1) соотношения между α и β субъединицами MaxiK может провоцировать возникновение желудочковых аритмий в старости. Преобладание экспрессии α субъединицы канала выявлено в правом предсердии старых крыс самцов. Напротив, в левом предсердии старых крыс обоего пола и в правом у самок значительно преобладает экспрессия гена Kcnmb4 над Kcnma1. Заключение. В процессе старения в аорте крыс самцов и самок нивелируется важнейший механизм отрицательной обратной связи, реализуемый MaxiK каналами в ответ на воздействие эндогенных вазоконстрикторов, что может быть одним из факторов риска развития гипертонии в старости. Дисбаланс в уровнях экспрессии α и β субъединиц MaxiK в различных отделах стареющего сердца может отрицательно влиять на сократительную функцию кардиомиоцитов и сердечный ритм. Полученные результаты свидетельствуют о негативном влиянии старения на свойства MaxiK каналов, локализованных в магистральных сосудах и сердце крыс самцов и самок. MaxiK могут быть потенциальными мишенями для фармакологической модуляции возраст-ассоциированной гипертонии и нарушений сердечного ритма.