Цитохром Р450 и вспомогательные репродуктивные технологии: от молекулярных основ метаболизма до персонализации протоколов стимуляции суперовуляции
DOI:
https://doi.org/10.48612/pfiet/0031-2991.2026.03.5786Ключевые слова:
цитохром Р450, контролируемая овариальная стимуляция , прецизионная медицинаАннотация
Введение. Ферменты суперсемейства цитохрома P450 (CYP) играют важную роль в реализации стероидогенеза, регуляции естественного менструального цикла и контролируемой овариальной стимуляции, при этом их активность находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. В связи с этим анализ полиморфных вариантов генов CYP рассматривается как перспективный подход к прогнозированию исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Кроме того, актуальность исследования обусловлена значительной индивидуальной вариабельностью ответа яичников на контролируемую стимуляцию овуляции в протоколах экстракорпорального оплодотворения, что диктует необходимость углубленного изучения ее молекулярно-генетических детерминант. Цель обзора — провести сравнительный анализ клинической значимости полиморфных вариантов генов CYP (CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP19A1) для персонализации этапов протокола экстракорпорального оплодотворения: от выбора и дозирования индукторов овуляции до поддержки лютеиновой фазы.
Методика. Проведен структурированный поиск литературы в базах данных PubMed/MEDLINE, Scopus и РИНЦ за период 2014–2025 гг. Из 783 первоначально выявленных публикаций после скрининга и оценки методологического качества в итоговый анализ вошел 71 источник.
Результаты. Генетические вариации цитохрома Р450 модулируют клиренс и эффективность гормональных препаратов, что напрямую сказывается на таких параметрах, как количество и качество полученных ооцитов и эмбрионов, частота наступления беременности и риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Изученные полиморфизмы располагаются согласно иерархии своей клинической значимости: наибольшей доказательной базой и готовностью к внедрению обладают тесты на CYP19A1 (предиктор овариального ответа и риска синдрома гиперстимуляции яичников) и CYP2D6 (маркер эффективности кломифена цитрата).
Заключение. Применение приоритизированной модели интеграции фармакогенетического тестирования CYP в рутинную клиническую практику позволяет оптимизировать режимы дозирования гормональных препаратов, выбирать альтернативные лекарственные средства, своевременно корректировать тактику ведения пациенток с высоким риском неблагоприятных исходов, повышать эффективность программ ВРТ и снижать частоту ятрогенных осложнений.
Скачивания
Библиографические ссылки
1. Yang S., Wang L., Wu J., Liu T., Pei S., Zhou Q., Wu Q. Recent Advances in Structure, Biofunction, Detection, and Disease Therapeutic Targeting of Cytochrome P450. Chembiochem. 2025; 26(14): e202500278. doi: 10.1002/cbic.202500278.
2. Zhao M., Ma J., Li M., Zhang Y., Jiang B., Zhao X., Huai C., Shen L., Zhang N., He L., Qin S. Cytochrome P450 Enzymes and Drug Metabolism in Humans. Int J Mol Sci.2021; 22(23): 12808. doi: 10.3390/ijms222312808.
3. Sychev D.A., Otdelenov V.A., Denisenko N.P., Smirnov V.V. Study of Cytochrome P450 Isoenzyme Activity for Predicting Drug Interactions in Conditions of Polypharmacy. Farmakogenetika i farmakogenomika. 2016; (2): 4-11. (in Russian)
4. Esteves F., Rueff J., Kranendonk M. The Central Role of Cytochrome P450 in Xenobiotic Metabolism — A Brief Review on a Fascinating Enzyme Family. J Xenobiot.2021; 11(3): 94-114. doi: 10.3390/jox11030007.
5. Nebert D.W., Wikvall K., Miller W.L. Human Cytochromes P450 in Health and Disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013; 368(1612): 20120431. doi: 10.1098/rstb.2012.0431.
6. Wang X., Rao J., Tan Z., Xun T., Zhao J., Yang X. Inflammatory Signaling on Cytochrome P450-Mediated Drug Metabolism in Hepatocytes. Front Pharmacol.2022; 13: 1043836. doi: 10.3389/fphar.2022.1043836.
7. Mondal S., Shrivastava P., Mehra R. Computing Pathogenicity of Mutations in Human Cytochrome P450 Superfamily. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2025; 1873(4): 141078. doi: 10.1016/j.bbapap.2025.141078.
8. Ivanova E.S., Milyutina N.P., Grigoryan N.A., Melnikova E.S., Prokofyev V.N., Shkurat T.P. Features of the Regulation of the Cytochrome P450 System in COVID-19: Genetic and Metabolic Aspects. Zhivye i biokosnye sistemy. 2024; 49. doi: 10.18522/2308-9709-2024-49-42. (in Russian)
9. Stipp M.C., Acco A. Involvement of Cytochrome P450 Enzymes in Inflammation and Cancer: A Review. Cancer Chemother Pharmacol. 2021; 87(3): 295-309. doi: 10.1007/s00280-020-04181-2.
10. Hiratsuka M. In Vitro Assessment of the Allelic Variants of Cytochrome P450. Drug Metab Pharmacokinet. 2012; 27(1): 68-84. doi: 10.2133/dmpk.dmpk-11-rv-090.
11. Mizutani T. PM Frequencies of Major CYPs in Asians and Caucasians. Drug Metab Rev. 2003; 35(2-3): 99-106. doi: 10.1081/dmr-120023681.
12. Qi G., Li D., Zhang X. Genetic Variation of Cytochrome P450 in Uyghur Chinese Population. Drug Metab Pharmacokinet. 2018; 33(1): 55-60. doi: 10.1016/j.dmpk.2017.02.002.
13. Solus J.F., Arietta B.J., Harris J.R., Sexton D.P., Steward J.Q., McMunn C., Ihrie P., Mehall J.M., Edwards T.L., Dawson E.P. Genetic Variation in Eleven Phase I Drug Metabolism Genes in an Ethnically Diverse Population. Pharmacogenomics. 2004; 5(7): 895-931. doi: 10.1517/14622416.5.7.895.
14. Zhang J., Qi G., Han C., Zhou Y., Yang Y., Wang X., Liu S., Zhang X. The Landscape of Clinical Implementation of Pharmacogenetic Testing in Central China: A Single-Center Study. Pharmgenomics Pers Med. 2021; 14: 1619-1628. doi: 10.2147/PGPM.S338198.
15. PharmVar. Available at: https://www.pharmvar.org
16. Niwa T., Narita K., Okamoto A., Murayama N., Yamazaki H. Comparison of Steroid Hormone Hydroxylations by and Docking to Human Cytochromes P450 3A4 and 3A5. J Pharm Pharm Sci. 2019; 22(1): 332-339. doi: 10.18433/jpps30558.
17. Men X., Taylor Z.L., Marshe V.S., Blumberger D.M., Karp J.F., Kennedy J.L., Lenze E.J., Reynolds C.F., Stefan C., Mulsant B.H., Ramsey L.B., Müller D.J. CYP2D6 Phenotype Influences Pharmacokinetic Parameters of Venlafaxine: Results from a Population Pharmacokinetic Model in Older Adults with Depression. Clin Pharmacol Ther. 2024; 115: 1065-1074. doi: 10.1002/cpt.3162.
18. Chiarella P., Sisto R. Variability of Caffeine Metabolism by CYP1A2 Polymorphism in Different Populations. Acta Scientific Nutritional Health. 2023; 7(7): 43-50.
19. Miller W.L. Steroid Hormone Synthesis in Mitochondria. Mol Cell Endocrinol. 2013; 379(1-2): 62-73. doi: 10.1016/j.mce.2013.04.014.
20. Mukherjee A.G., Wanjari U.R., Nagarajan D., K K V., V A., P J.P., T T.P., Chakraborty R., Renu K., Dey A., Vellingiri B., Gopalakrishnan A.V. Letrozole: Pharmacology, Toxicity and Potential Therapeutic Effects. Life Sci. 2022; 310: 121074. doi: 10.1016/j.lfs.2022.121074.
21. Qahwaji R., Ashankyty I., Sannan N.S., Hazzazi M.S., Basabrain A.A., Mobashir M. Pharmacogenomics: A Genetic Approach to Drug Development and Therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2024; 17(7): 940. doi: 10.3390/ph17070940.
22. Ingelman-Sundberg M., Sim S.C., Gomez A., Rodriguez-Antona C. Influence of Cytochrome P450 Polymorphisms on Drug Therapies: Pharmacogenetic, Pharmacoepigenetic and Clinical Aspects. Pharmacol Ther. 2007; 116(3): 496-526. doi: 10.1016/j.pharmthera.2007.09.004.
23. Zanger U.M., Schwab M. Cytochrome P450 Enzymes in Drug Metabolism: Regulation of Gene Expression, Enzyme Activities, and Impact of Genetic Variation. Pharmacol Ther. 2013; 138(1): 103-141. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007.
24. Burkhard F.Z., Parween S., Udhane S.S., Flück C.E., Pandey A.V. P450 Oxidoreductase Deficiency: Analysis of Mutations and Polymorphisms. J Steroid Biochem Mol Biol.2017; 165: 38-50. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.04.003.
25. Esteves F., Campelo D., Gomes B.C., Urban P., Bozonnet S., Lautier T., Rueff J., Truan G., Kranendonk M. The Role of the FMN-Domain of Human Cytochrome P450 Oxidoreductase in Its Promiscuous Interactions with Structurally Diverse Redox Partners. Front Pharmacol. 2020; 11: 299. doi: 10.3389/fphar.2020.00299.
26. Gingrich J., Ticiani E., Veiga-Lopez A. Placenta Disrupted: Endocrine Disrupting Chemicals and Pregnancy. Trends Endocrinol Metab. 2020; 31(7): 508-524. doi: 10.1016/j.tem.2020.03.003.
27. Miller W.L., Auchus R.J. The Molecular Biology, Biochemistry, and Physiology of Human Steroidogenesis and Its Disorders. Endocr Rev. 2011; 32(1): 81-151. doi: 10.1210/er.2010-0013.
28. Miller W.L., White P.C. History of Adrenal Research: From Ancient Anatomy to Contemporary Molecular Biology. Endocr Rev. 2023; 44(1): 70-116. doi: 10.1210/endrev/bnac019.
29. Picard M., Shirihai O.S. Mitochondrial Signal Transduction. Cell Metab. 2022; 34(11): 1620-1653. doi: 10.1016/j.cmet.2022.10.008.
30. Yaghjyan L., Colditz G.A. Estrogens in the Breast Tissue: A Systematic Review. Cancer Causes Control. 2011; 22(4): 529-540. doi: 10.1007/s10552-011-9729-4.
31. Zheng M., Andersen C.Y., Rasmussen F.R., Cadenas J., Christensen S.T., Mamsen L.S. Expression of Genes and Enzymes Involved in Ovarian Steroidogenesis in Relation to Human Follicular Development. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1268248. doi: 10.3389/fendo.2023.1268248.
32. Picado-Leonard J., Miller W.L. Cloning and Sequence of the Human Gene Encoding P450c17 (Steroid 17α-Hydroxylase/17,20 Lyase): Similarity to the Gene for P450c21. DNA. 1987; 6: 439-448.
33. Higashi Y., Yoshioka H., Yamane M., Gotoh O., Fujii-Kuriyama Y. Complete Nucleotide Sequence of Two Steroid 21-Hydroxylase Genes Tandemly Arranged in Human Chromosome: A Pseudogene and Genuine Gene. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83: 2841-2845.
34. Chung B.C., Matteson K.J., Miller W.L. Structure of the Bovine Gene for P450c21 (Steroid 21-Hydroxylase) Defines a Novel Cytochrome P450 Gene Family. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83: 4243-4247.
35. White P.C., Curnow K.M., Pascoe L. Disorders of Steroid 11β-Hydroxylase Isozymes. Endocr Rev. 1994; 15: 421-438.
36. Simpson E.R., Clyne C., Rubin G., Boon W.C., Robertson K., Britt K., Speed C., Jones M. Aromatase — A Brief Overview. Annu Rev Physiol. 2002; 64: 93-127.
37. Lee Y.B., Kim C., Hong J., Kim D. Molecular Insights into CYP19A1 Mutations and Their Role in Estrogen Production. Arch Biochem Biophys. 2025; 29: 110573. doi: 10.1016/j.abb.2025.110573.
38. Yakovlev P.P. Activity of Cytochrome P450 Aromatase in Ovaries During the Natural Menstrual Cycle and Superovulation Stimulation. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2017; 66(5): 46-55. (in Russian)
39. Chatuphonprasert W., Jarukamjorn K., Ellinger I. Physiology and Pathophysiology of Steroid Biosynthesis, Transport and Metabolism in the Human Placenta. Front Pharmacol. 2018; 9: 1027. doi: 10.3389/fphar.2018.01027.
40. Chagay N.B., Mkrtumyan A.M. Estrogen Metabolism, Lifelong Disorders of Methylation Processes, and Breast Cancer. Problemy endokrinologii. 2019; 65(3): 161-173. (in Russian)
41. Tsuchiya Y., Nakajima M., Yokoi T. Cytochrome P450-Mediated Metabolism of Estrogens and Its Regulation in Human. Cancer Lett. 2005; 227(2): 115-124. doi: 10.1016/j.canlet.2004.10.007.
42. Fedotcheva T.A. Clinical Use of Progestins and Their Mechanisms of Action: Present and Future (Review). Sovrem Tekhnologii Med. 2021; 13(1): 93-106. doi: 10.17691/stm2021.13.1.11.
43. Smirnova A.A. The Use of Estrogens in ART Programs (Literature Review). Problemy reproduktsii. 2015; 21(4): 48-59. (in Russian)
44. Nazarenko T.A., Balakhontseva O.S. Gonadotropin-Releasing Hormone Analogues in the Practice of Assisted Reproductive Technologies (Clinical Lecture). Problemy reproduktsii. 2015; 21(3): 72-74. (in Russian)
45. Rukhlyada N.N., Biryukova E.I. Features of Pharmacokinetics and Biological Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists. Akusherstvo i ginekologiya. 2023; 2: 154-158. (in Russian)
46. Kim M.J., Byeon J.Y., Kim Y.H., Kim S.H., Lee C.M., Jung E.H., Chae W.K., Lee Y.J., Jang C.G., Lee S.Y., Choi C.I. Effect of the CYP2D6*10 Allele on the Pharmacokinetics of Clomiphene and Its Active Metabolites. Arch Pharm Res. 2018; 41(3): 347-353. doi: 10.1007/s12272-018-1005-7.
47. Kovar C., Kovar L., Rüdesheim S., Selzer D., Ganchev B., Kröner P., Igel S., Kerb R., Schaeffeler E., Mürdter T.E., Schwab M., Lehr T. Prediction of Drug-Drug-Gene Interaction Scenarios of (E)-Clomiphene and Its Metabolites Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling. Pharmaceutics. 2022; 14(12): 2604. doi: 10.3390/pharmaceutics14122604.
48. Mürdter T.E., Kerb R., Turpeinen M., Schroth W., Ganchev B., Böhmer G.M., Igel S., Schaeffeler E., Zanger U., Brauch H., Schwab M. Genetic Polymorphism of Cytochrome P450 2D6 Determines Oestrogen Receptor Activity of the Major Infertility Drug Clomiphene via Its Active Metabolites. Hum Mol Genet. 2012; 21(5): 1145-1154. doi: 10.1093/hmg/ddr543.
49. Robin C., Hennart B., Broly F., Gruchala P., Robin G., Catteau-Jonard S. Could Cytochrome P450 2D6, 3A4 and 3A5 Polymorphisms Explain the Variability in Clinical Response to Clomiphene Citrate of Anovulatory PCOS Women? Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 718917. doi: 10.3389/fendo.2021.718917.
50. Hertz D.L., Douglas J.A., Kidwell K.M., Gersch C.L., Desta Z., Storniolo A.M., Stearns V., Skaar T.C., Hayes D.F., Henry N.L., Rae J.M. Genome-Wide Association Study of Letrozole Plasma Concentrations Identifies Non-Exonic Variants That May Affect CYP2A6 Metabolic Activity. Pharmacogenet Genomics. 2021; 31(5): 116-123. doi: 10.1097/FPC.0000000000000429.
51. Puszkiel A., Dalenc F., Tafzi N., Marquet P., Debled M., Jacot W., Venat-Bouvet L., Ferrer C., Levasseur N., Paulon R., Dauba J., Evrard A., Mauriès V., Filleron T., Chatelut E., Thomas F., White-Koning M. Identification of Non-Adherence to Adjuvant Letrozole Using a Population Pharmacokinetics Approach in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer Patients. Eur J Pharm Sci. 2024; 199: 106809. doi: 10.1016/j.ejps.2024.106809.
52. Tanner J.A., Tyndale R.F. Variation in CYP2A6 Activity and Personalized Medicine. J Pers Med. 2017; 7(4): 18. doi: 10.3390/jpm7040018.
53. Amaro A., Polerá D., Figueiredo F.W.D.S., Bianco B., Christofolini D.M., Barbosa C.P. The Impact of Variants in Genes Associated with Estradiol Synthesis on Hormone Levels and Oocyte Retrieval in Patients Who Underwent Controlled Ovarian Hyperstimulation. Genet Test Mol Biomarkers. 2019; 23(2): 145-149. doi: 10.1089/gtmb.2018.0205.
54. Johansson H., Aristarco V., Gandini S., Gjerde J., Macis D., Guerrieri-Gonzaga A., Serrano D., Lazzeroni M., Rajasekaran A., Williard C.V., Mellgren G., DeCensi A., Bonanni B. Prognostic Impact of Genetic Variants of CYP19A1 and UGT2B17 in a Randomized Trial for Endocrine-Responsive Postmenopausal Breast Cancer. Pharmacogenomics J. 2020; 20(1): 19-26. doi: 10.1038/s41397-019-0087-z.
55. Meng Y., Adi D., Wu Y., Wang Y., Abudoukelimu M., Huang D., Ma X., Liu C., Wang T., Liu F., Chen B., Gai M., Chen X., Fu Z., Ma Y. CYP19A1 Polymorphisms Associated with Coronary Artery Disease and Circulating Sex Hormone Levels in a Chinese Population. Oncotarget. 2017; 8(57): 97101-97113. doi: 10.18632/oncotarget.21626.
56. Baghaei F., Rosmond R., Westberg L., et al. The CYP19 Gene and Associations with Androgens and Abdominal Obesity in Premenopausal Women. Obes Res Clin Pract.2003; 11(4): 578-585. doi: 10.1038/oby.2003.81.
57. Lazaros L.A., Hatzi E.G., Xita N.V., et al. Aromatase (CYP19) Gene Variants Influence Ovarian Response to Standard Gonadotrophin Stimulation. J Assist Reprod Genet.2012; 29(2): 203-209. doi: 10.1007/s10815-011-9673-y.
58. Niwa T., Okamoto A., Narita K., Toyota M., Kato K., Kobayashi K., Sasaki S. Comparison of Steroid Hormone Hydroxylation Mediated by Cytochrome P450 3A Subfamilies. Arch Biochem Biophys. 2020; 682: 108283. doi: 10.1016/j.abb.2020.108283.
59. Niwa T., Sasaki S., Yamamoto Y., Tanaka M. Effect of Human Cytochrome P450 2D6 Polymorphism on Progesterone Hydroxylation. Eur J Drug Metab Pharmacokinet.2022; 47(5): 741-747. doi: 10.1007/s13318-022-00784-7.
60. Niwa T., Yasuda S., Yamamoto Y., Murakami M., Ishii R. Contribution of the Human Cytochrome P450 2C Subfamily to the Metabolism of and the Interactions with Endogenous Compounds Including Steroid Hormones. Pharmazie. 2021; 76(12): 611-613. doi: 10.1691/ph.2021.1836.
61. Niwa T. Metabolic Activities Catalyzed by Human Cytochrome P450 (CYP) 2D6 and CYP3A Subfamily Members and Effect of Various Compounds, Including Endogenous Steroid Hormones, on These Activities. Yakugaku Zasshi. 2024; 144(2): 197-202. doi: 10.1248/yakushi.23-00174.
62. Mulder T.A.M., van Eerden R.A.G., de With M., Elens L., Hesselink D.A., Matic M., Bins S., Mathijssen R.H.J., van Schaik R.H.N. CYP3A4*22 Genotyping in Clinical Practice: Ready for Implementation? Front Genet. 2021; 12: 711943. doi: 10.3389/fgene.2021.711943.
63. Wang D., Sadee W. CYP3A4 Intronic SNP rs35599367 (CYP3A4*22) Alters RNA Splicing. Pharmacogenet Genomics. 2016; 26(1): 40-43. doi: 10.1097/FPC.0000000000000183.
64. Aldiban W., Aljamali M.N., Youssef L.A. Frequencies of CYP2C9 Polymorphisms in a Syrian Cohort. BMC Genomics. 2025; 26(1): 140. doi: 10.1186/s12864-025-11310-9.
65. Sim S.C., Risinger C., Dahl M.L., Aklillu E., Christensen M., Bertilsson L., Ingelman-Sundberg M. A Common Novel CYP2C19 Gene Variant Causes Ultrarapid Drug Metabolism Relevant for the Drug Response to Proton Pump Inhibitors and Antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2006; 79(1): 103-113. doi: 10.1016/j.clpt.2005.10.002.
66. Wei G., Li B., Wang H., Chen W., Chen K., Wang W., Wang S., Zeng H., Liu Y., Zeng Y., Rao H. CYP2C19 Loss-of-Function Is an Independent Risk Factor of Coronary Artery Disease in Patients With Hypertension. J Clin Lab Anal. 2025; 39(18): e70088. doi: 10.1002/jcla.70088.
67. Caudle K.E., Sangkuhl K., Whirl-Carrillo M., Swen J.J., Haidar C.E., Klein T.E., Gammal R.S., Relling M.V., Scott S.A., Hertz D.L., Guchelaar H.J., Gaedigk A. Standardizing CYP2D6 Genotype to Phenotype Translation: Consensus Recommendations from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and Dutch Pharmacogenetics Working Group. Clin Transl Sci. 2020; 13(1): 116-124. doi: 10.1111/cts.12692.
68. Stojanović Marković A., Zajc Petranović M., Tomas Ž., Puljko B., Šetinc M., Škarić-Jurić T., Peričić Salihović M. Untangling SNP Variations within CYP2D6 Gene in Croatian Roma. J Pers Med. 2022; 12(3): 374. doi: 10.3390/jpm12030374.
69. Thorén L., Lindh J.D., Ackehed G., Kringen M.K., Hall P., Bergh J., Molden E., Margolin S., Eliasson E. Impairment of Endoxifen Formation in Tamoxifen-Treated Premenopausal Breast Cancer Patients Carrying Reduced-Function CYP2D6 Alleles. Br J Clin Pharmacol. 2021; 87(3): 1243-1252. doi: 10.1111/bcp.14500.
70. Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: Overview and Update on Pharmacology, Genetics, Biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004; 369(1): 23-37. doi: 10.1007/s00210-003-0832-2.
71. Lo C., Nguyen S., Yang C., Witt L., Wen A., Liao T.V., Nguyen J., Lin B., Altman R.B., Palaniappan L. Pharmacogenomics in Asian Subpopulations and Impacts on Commonly Prescribed Medications. Clin Transl Sci. 2020; 13(5): 861-870. doi: 10.1111/cts.12771.
72. Mokhosoev I.M., Astakhov D.V., Terentiev A.A., Moldogazieva N.T. Human Cytochrome P450 Cancer-Related Metabolic Activities and Gene Polymorphisms: A Review. Cells. 2024; 13(23): 1958. doi: 10.3390/cells13231958.
Опубликован
Выпуск
Раздел
Лицензия
Copyright (c) 2026 Анна Васильевна Лапштаева, Иван Витальевич Сычев, Дарья Владимировна Пузакова, Юлия Александровна Костина, Дмитрий Алексеевич Сычев
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
