Влияние дексаметазона на процессы активации и созревания CD3+CD4+CD45RO+ Т-клеток при ревматоидном артрите in vitro

  • Наталья Михайловна Тодосенко Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта, Калининград http://orcid.org/0000-0001-7468-4861
  • Кристина Алексеевна Юрова Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта, Калининград http://orcid.org/0000-0001-6146-3330
  • Ольга Геннадьевна Хазиахматова Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта, Калининград
  • Ирина Петровна Малинина Областная клиническая больница Калининградской области, Калининград http://orcid.org/0000-0001-7068-8208
  • Лариса Сергеевна Литвинова Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта, Калининград http://orcid.org/0000-0001-5231-6910
Ключевые слова: Т-клетки памяти; ревматоидный артрит; глюкокортикоидный гормон; дексаметазон; активация; дифференцировка; созревание.

Аннотация

Цель — исследование влияния глюкокортикоида дексаметазона (Dex) на процессы активации и генерации терминально-дифференцированных эффекторных CD4+ Т-лимфоцитов (TEMRA) в культурах CD3+CD45RO+ Т-клеток в условиях, имитирующих стимуляцию Т-клеточного рецептора in vitro в норме и при ревматоидном артрите (РА). Методика. Исследовали мононуклеарные лейкоциты (МНК) из венозной гепаринизированной крови 50 пациентов с ревматоидным артритом. Методом проточной цитофлюориметрии проанализировано изменение иммунофенотипа Т-лимфоцитов; иммуноферментным анализом оценена секреция CD3+CD45RO+ Т-клетками цитокина IL-2; методом полимеразной цепной реакции определена экспрессия мРНК генов hTERT, U2af1l4 и Gfi1 в CD3+CD45RO+ Т-клетках. Результаты. Полученные данные демонстрируют, что in vitro на фоне TCR-активации CD3+CD45RO+ культур Т-клеток, Dex (в разной степени выраженности) участвует в формировании субпопуляции терминально-дифференцированных эффекторов (CD3+CD4+CD45RO-CD28- TEMRA), характеризующихся низкой теломеразной активностью, потерей молекул костимуляции (CD28) и активации (CD25) и реэкспрессирующих высокомолекулярную изоформу рецептора CD45 — CD45RA в норме и у больных РА. Заключение. Сделано заключение, что популяция CD3+CD4+CD45RO-CD28- лимфоцитов является ключевым участником в патогенезе РА, ускоренно приобретающая свой негативный потенциал на фоне глюкокортикоидной терапии, способствуя прогрессии заболевания, в частности, за счет мощного выброса провоспалительных медиаторов.

Скачивания

Данные скачивания пока не доступны.

Литература

1. Luterek-Puszynska K., Malinowski D., Paradowska-Gorycka A., Safranow K., Pawlik A. CD28, CTLA-4 and CCL5 gene polymorphisms in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2017; 36(5): 1129-1135.

2. Mateen S., Zafar A., Moin S., Khan A.Q., Zubair S. Understanding the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta. 2016; 455: 161-171.

3. VanderBorght A., Geusens P., Raus J., Stinissen P. The autoimmune pathogenesis of rheumatoid arthritis: role of autoreactive T cells and new immunotherapies. Semin Arthritis Rheum. 2001; 31(3): 160-175.

4. Spreafico R., Rossetti M., Whitaker J.W., Wang W., Lovell D.J., Albani S. Epipolymorphisms associated with the clinical outcome of autoimmune arthritis affect CD4+ T cell activation pathways. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113(48): 13845-13850.

5. Thewissen M., Linsen L., Somers V., Geusens P., Raus J., Stinissen P. Premature immunosenescence in rheumatoid arthritis and multiple sclerosis patients. Ann N Y Acad Sci. 2005; 1051: 255-262.

6. Тодосенко Н.М., Хазиахматова О.Г., Юрова К.А., Малинина И.П., Литвинова Л.С. Влияние метилпреднизолона на процессы активации CD4+CD45RO+ Т-клеток при ревматоидном артрите (in vitro). Цитология. 2017; 59 (6): 421-427.

7. Heyd F., ten Dam G., Mоrоy T. Auxiliary splice factor U2AF26 and transcription factor Gfi1 cooperate directly in regulating CD45 alternative splicing. Nat. Immunol. 2006; 7 (8): 859-867.

8. Butte M.J., Lee S.J., Jesneck J., Keir M.E., Haining W.N., Sharpe A.H. CD28 costimulation regulates genome-wide effects on alternative splicing. PLoS ONE. 2012; 7 (6): e40032.

9. Юрова К.А., Хазиахматова О.Г., Сохоневич Н.А., Гончаров А.Г., Литвинова Л.С. Альтернативный сплайсинг молекулы CD45 в механизмах молекулярно-генетического контроля дифференцировки Т-клеток. Российский иммунологический журнал. 2015; 9 (: 186-193.

10. Baschant U., Tuckermann J. The role of the glucocorticoid receptor in inflammation and immunity. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010; 120 (2-3): 69-75.

11. Gutsol A.A., Sokhonevich N.A., Yurova K.A., Khaziakhmatova O.G., Shupletsova V.V., Litvinova L.S. Dose-dependent effects of dexamethasone on functional activity of T-lymphocytes with different grades of differentiation. Molecular Biology. 2015; 49 (1): 130-137.

12. Jeong H., Baek S.Y., Kim S.W., Eun Y.H., Kim I.Y., Kim H. et al. Comorbidities of rheumatoid arthritis: Results from the Korean National Health and Nutrition Examination Survey. PLoS One. 2017; 12 (4): e0176260.

13. Anderson A.E., Swan D.J., Wong O.Y., Buck M., Eltherington O., Harry R.A. et al. Tolerogenic dendritic cells generated with dexamethasone and vitamin D3 regulate rheumatoid arthritis CD4+ T cells partly via transforming growth factor-b1. Clin Exp Immunol. 2017; 187 (1); 113-123.

14. Сытыбалдиев А.М. Лечение ревматической полимиалгии. Современная ревматология. 2013; 1: 66-72.

15. Motamedi M., Xu L., Elahi S. Correlation of transferrin receptor (CD71) with Ki67 expression on stimulated human and mouse T cells: The kinetics of expression of T cell activation markers. J Immunol Methods. 2016; 437: 43-52.

16. Kim H.P., Imbert J., Leonard W.J. Both integrated and differential regulation of components of the IL-2/IL-2 receptor system. Cytokine Growth Factor Rev. 2006; 17 (5): 349-366.

17. Miller J., Baker C., Cook K., Graf B., Sanchez-Lockhart M., Sharp K. et al. Two pathways of costimulation through CD28. Immunol Res. 2009; 45 (2-3): 159-172.

18. Beyersdorf N., Kerkau T., Hunig T. CD28 co-stimulation in T-cell homeostasis: a recent perspective. Immunotargets Ther. 2015; 4: 111-122.

19. Marsee D.K., Pinkus G.S., Yu H. CD71 (transferrin receptor): an effective marker for erythroid precursors in bone marrow biopsy specimens. Am J Clin Pathol. 2010; 134 (3): 429-435.

20. Литвинова Л.С., Гуцол А.А., Сохоневич Н.А., Кофанова К.А., Хазиахматова О.Г., Шуплецова В.В. и др. Основные поверхностные маркеры функциональной активности Т-лимфоцитов. Медицинская иммунология. 2014; 16 (1): 7-26.

21. Stauber D.J., Debler E.W., Horton P.A., Smith K.A., Wilson I.A. Crystal structure of the IL-2 signaling complex: paradigm for a heterotrimeric cytokine receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103 (8): 2788-2793.

22. Goudy K., Aydin D., Barzaghi F., Gambineri E., Vignoli M., Ciullini Mannurita S. et al. Human IL2RA null mutation mediates immunodeficiency with lymphoproliferation and autoimmunity. Clin Immunol. 2013; 146 (3): 248-261.

23. Horikawa I., Barrett J.C. Transcriptional regulation of the telomerase hTERT gene as a target for cellular and viral oncogenic mechanisms. Carcinogenesis. 2003; 24 (7): 1167-1176.

24. Weyand C.M., Fujii H., Shao L., Goronzy J.J. Rejuvenating the immune system in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2009; 5 (10): 583-588.

25. Koetz K., Bryl E., Spickschen K., O’Fallon W.M., Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97 (16): 9203-9208.

26. Matsuki F., Saegusa J., Miyamoto Y., Misaki K., Kumagai S., Morinobu A. CD45RA-Foxp3(high) activated/effector regulatory T cells in the CCR7 + CD45RA-CD27 + CD28+central memory subset are decreased in peripheral blood from patients with rheumatoid arthritis. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 438 (4): 778-783.

27. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

28. Yurova K.A., Sokhonevich N.A., Khaziakhmatova O.G., Litvinova L.S. Cytokine-mediated of expression of Gfi1 and U2afll4 genes by activated T-cells with various differentiation status in vitro. Biochemistry (Moscow) Supplement series B: Biomedical Chemistry. 2015; 9 (2): 165-172.

29. Makrygiannakis D., Revu S., Neregаrd P., af Klint E., Snir O., Grundtman C. et al. Monocytes are essential for inhibition of synovial T-cell glucocorticoid-mediated apoptosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2008; 10 (6): R147.

30. Davis T.E., Kis-Toth K., Szanto A., Tsokos G.C. Glucocorticoids suppress T cell function by up-regulating microRNA-98. Arthritis Rheum. 2013; 65 (7): 1882-1890.

31. Baschant U., Tuckermann J. The role of the glucocorticoid receptor in inflammation and immunity. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010; 120 (2-3): 69-75.

32. Liberman A.C., Refojo D., Druker J., Toscano M., Rein T., Holsboer F. et al. The activated glucocorticoid receptor inhibits the transcription factor T-bet by direct protein-protein interaction. Faseb J. 2007; 21 (4): 1177-1188 .

33. Elshabrawy H.A., Chen Z., Volin M.V., Ravella S., Virupannavar S., Shahrara S. The pathogenic role of angiogenesis in rheumatoid arthritis. Angiogenesis. 2015; 18 (4): 433-448.

34. Pieper J., Johansson S., Snir O., Linton L., Rieck M., Buckner J.H. et al. Peripheral and site-specific CD4 + CD28 null T cells from rheumatoid arthritis patients show distinct characteristics. Scand J Immunol. 2014; 79 (2): 149-155.

35. van Leeuwen E.M., Remmerswaal E.B., Vossen M.T., Rowshani A.T., Wertheim-van Dillen P.M., van Lier R.A., ten Berge I.J. Emergence of a CD4+CD28- granzyme B+, cytomegalovirus-specific T cell subset after recovery of primary cytomegalovirus infection. Journal of immunology. 2004, 173(3), 1834-1841.

36. Vallejo A.N., Schirmer M., Weyand C.M., Goronzy J.J. Clonality and longevity of CD4+CD28null T cells are associated with defects in apoptotic pathways. Journal of immunology. 2000; 165 (11): 6301-6307.

37. Fujii H., Shao L., Colmegna I., Goronzy J.J., Weyand C.M. Telomerase insufficiency in rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (11): 4360-4365.
Опубликован
2017-12-18
Как цитировать
Тодосенко Н. М., Юрова К. А., Хазиахматова О. Г., Малинина И. П., Литвинова Л. С. Влияние дексаметазона на процессы активации и созревания CD3+CD4+CD45RO+ Т-клеток при ревматоидном артрите in vitro // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2017. Т. 61. № 4. С. 87-97.
Раздел
Оригинальные исследования