Тестостерон-зависимые изменения нейронов аркуатного ядра гипоталамуса и их обратимость при моделировании мужского гипогонадизма

  • Андрей Всеволодович Дробленков Северо-Западный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург https://orcid.org/0000-0001-5155-1484
  • Лидия Григорьевна Прошина Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого, Великий Новгород https://orcid.org/0000-0002-0791-4353
  • Юлия Николаевна Юхлина Северо-Западный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург https://orcid.org/0000-0001-9144-0578
  • Алекбер Азизович Байрамов Северо-Западный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург https://orcid.org/0000-0002-0673-8722
  • Петр Дмитриевич Шабанов Северо-Западный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург https://orcid.org/0000-0003-1464-1127
  • Ирина Леоровна Никитина Северо-Западный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург
Ключевые слова: медиальное аркуатное ядро; гипогонадизм; рецепторы к андрогенам; нейроны; реактивные изменения.

Аннотация

Актуальность. Значение недостаточности тестостерона для структурного гомеостазиса нейронов, регулирующих выработку гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и синтезирующих данный гормон, мало изучены. Цель. Установить реактивные изменения, количество рецепторов к андрогенам (АР) и особенности их распределения в нейронах медиального аркуатного ядра гипоталамуса (МАЯ) при экспериментальном гипогонадизме, а также обратимость этих изменений после восстановительной терапии тестостероном. Методы. У самцов крыс Вистар (16 особей) моделировали гипогонадизм путем удаления одной гонады на 2—3 день постнатальной жизни и исследовали гистологические срезы каудальной части МАЯ у молодых животных (4 мес.) при отсутствии и осуществлении заместительной терапии. Контрольную группу составляли интактные самцы аналогичного возраста (8 особей). В середине левосторонней части МАЯ на площади 0,01 мм2 определяли реактивные изменения клеток и площадь тел малоизмененных нейронов (после окрашивания срезов методом Ниссля), а также число и долю тел нервных клеток, различавшихся по степени экспрессии АР. Результаты. Установлено, что нейроны МАЯ содержат большое количество АР, распределенных в различных частях их тела. При гипогонадизме происходит перераспределение АР и снижение степени их экспрессии (количества). Сгущение АР в области оболочки ядра и плазмолеммы, образование конгломератов в ядре и цитоплазме было характерно для нейронов с умеренной экспрессией. В цитоплазме и в области плазматической мембраны рецепторы отсутствовали у клеток со слабой и очень низкой экспрессией. Снижение степени экспрессии АР при гипогонадизме сопряжено с уменьшением площади тела и гибелью части нейронов. Заключение. Выявленные дегенеративные тестостерон-зависимые изменения нейронов МАЯ, которые синтезируют ГнРГ или пептиды, влияющие на его выработку, могут обусловить уменьшение высвобождения гонадолиберина, вторичное снижение синтеза андрогенов и реализацию морфофункциональных проявлений его вторичного дефицита. Заместительная терапия частично компенсирует дегенеративные изменения нейронов, восстанавливает интенсивность экспрессии АР, однако не влияет на процесс гибели нервных клеток.

Скачивания

Данные скачивания пока не доступны.

Литература

1. Sumiyoshi A., Nonaka H., Kawashima R. Sexual differentiation of the adolescent rat brain: A longitudinal voxel-based morphometry study. Neurosci. Lett. 2017; 642: 168-73. Doi: 10.1016/j.neulet.2016.12.023.

2. Nikitina I.L., Bairamov A.A. Formirovanie pola i reproduktivnoy sistemy cheloveka: proshloe, nastoyaschee, buduschee. Lechenie i profilaktika. 2014; (2): 76-85. (in Russian)

3. Hoduleva Yu.N., Asaulenko Z.P., Bairamov A.A., Nikitina I.L., Droblenkov A.V. Degenerativnye izmeneniya neyronov medialnogo arkuatnogo gipotalamicheskogo yadra v modeli muzhskogo gipogonadizma. Pediatriya. 2015; 6(3): 62-8. (in Russian)

4. Ojeda S.R., Terasawa E. Neuroendocrine regulation of puberty. Hormones, Brain and Behavior. 2002; 4: 589-659.

5. Ojeda S.R., Dubay C., Lomniczi A. et al. Gene Networks and the Neuroendocrine Regulation of Puberty. Mol. Cell. Endocrinol. 2010; 324(1): 3-11. Doi: 10.1016/j.mce.2009.12.003.

6. Messager S., Chatzidaki E.E., Ma D. et al. Kisspeptin directly stimulates gonadotropin-releasing hormone release via G protein-coupled receptor 54. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102(5): 1761-1766. Doi: .

7. Ronnekleiv O.K., Kelly M.J. Kisspeptin Excitation of GnRH Neurons. Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 784: 113-31. Doi: 10.1007/978-1-4614-6199-9_6.

8. Novaira H.J., Ng Y., Wolfe A., Radovick S. Kisspeptin increases GnRH mRNA expression and secretion in GnRH secreting neuronal cell lines. Molec. Cel. Endocrinol. 2009; 311: 126-34. Doi: 10.1016/j.mce.2009.06.011.

9. Ojeda S.R., Prevot V., Heger S. et al. Glia-to-neuron signaling and the neuroendocrine control of female puberty. Ann. Med. 2003; 35(4): 244-55. PMID: 12846266.

10. Wilkins A., Majed H., Layfield R. et al. Oligodendrocytes promote neuronal survival and axonal length by distinct intracellular mechanisms: a novel role for oligodendrocyte-derived glial cell line-derived neurotrophic factor. J. Neurosci. 2003; 23(12): 4967-74. PMID: 12832519.

11. Conn P.M., Hsueh A.J.W., Crowley W.F.J. Gonadotropin-releasing hormone: Molecular and cell biology, physiology, and clinical applications. Fed. Proc. 1984; 43: 2351-61. PMID: 6327393.

12. Kallo I., Vida B., Deli L. et al. Co-Localisation of Kisspeptin with Galanin or Neurokinin B in Afferents to Mouse GnRH Neurones. J. Neuroendocrinol. 2011; 24: 464-76. Doi: 10.1111/j.1365-2826.2011.02262.x.

13.Wray S. Gonadotropin-Releasing Hormone: GnRH-1 System. Encyclopedia of Neuroscience. 2009; 4: 967-73.

14. Lehman M.N., Merkley C.M., Coolen L.M., Goodman R.L. Anatomy of the kisspeptin neural network in mammals. Brain Res. 2010; 1364: 90-102. Doi: 10.1016/j.brainres.2010.09.020.

15. Leranth C., Petnehazy O., MacLusky N.J. Gonadal hormones affect spine synaptic density in the CA1 hippocampal subfield of male rats. J. Neurosci. 2003; 23(5): 1588-92. PMID: 12629162.

16. Moghadami S., Jahanshahi M., Sepehri H., Amini H. Gonadectomy reduces the density of androgen receptor-immunoreactive neurons in male rat’s hippocampus: testosterone replacement compensates it. Behav. Brain Funct. 2015; 12(1): 5. Published online 2016, Jan., 28. Doi: 10.1186/s12993-016-0089-9.

17. Smith M.D., Jones L.S., Wilson M.A. Sex differences in hippocampal slice excitability: role of testosterone. Neurosci. 2002; 109(3): 517-30. PMID: 11823063.

18. Wu D., Gore A.C. Changes in Androgen Receptor, Estrogen Receptor alpha, and Sexual Behavior with Aging and Testosterone in Male Rats. Horm. Behav. 2010; 58(2): 306-16. Doi: 10.1016/j.yhbeh.2010.03.001.

19. Mitsushima D., Takase K., Funabashi T., Kimura F. Gonadal steroids maintain 24 h acetylcholine release in the hippocampus: organizational and activational effects in behaving rats. J. Neurosci. 2009; 29(12): 3808-15. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.5301-08.2009.

20. Wu D., Lin G., Gore A.C. Age-related Changes in Hypothalamic Androgen Receptor and Estrogen Receptor a in Male Rats. J. Comp. Neurol. 2009; 512(5): 688-701. Doi: 10.1002/cne.21925.

21. Griffith K., Morton M.S., Nicholson R.I. Androgens, androgen receptors, antiandrogens and the treatment of prostate cancer. Eur. Urology. 1997; 32( Suppl. 3): 24-40. PMID: 9267783.

22. Roy A.K., Tyagi R.K., Song C.S. et al. Androgen receptor: structural domains and function; dynamics after ligand-receptor interaction. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001; 949: 44-57. PMID: 11795379.

23. Mora G.R., Tindall D.J. Activation of androgen receptor // Prostate Cancer. Biology, Genetics, and the New Therapeutics (Eds.: L.W.K. Chung et al.). Totowa (N.J.): Humana Press; 2001: 219-39.

24. Farnsworth W.E. Roles of estrogen and SHBG in prostate physiology. The Prostate.1996; 28: 17-23. Doi: 10.1002/(SICI)1097-0045(199601)28:1.

25. Kirshenblat Ya.D. Praktikum po endokrinologii. Moscow; Vysshaya shkola, 1969. (in Russian)

26. Gorski R.A. Hypothalamic imprinting by gonadal steroid hormones. Adv. Exp. Med. Biol. 2002; 511: 57-70. PMID: 12575756.

27. Kerver H.N., Wade J. Relationships among Sex, Season and Testosterone in the Expression of Androgen Receptor mRNA and Protein in the Green Anole Forebrain. Brain Behav. Evol. 2014; 84(4): 303-14. Doi: 10.1159/000368388.

28. Tetel M.J., Ungar T.C., Hassan B., Bittman E.L. Photoperiodic regulation of androgen receptor and steroid receptor coactivator-1 in Siberian hamster brain. Brain Res. 2004; 131(1-2): 79-87. Doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.08.009.

29. Paxinos G., Watson C. The rat brain atlas in stereotaxic coordinates. Fourth Edition. — Elsevier Acad. Press, 1998. Copyright, CD-Rom design by Halasz P. — Fig. 32.

30. Droblenkov A.V. Pathological changes of neurons, mesocortical-limbic dopaminergic system in healthy humans and rats. [Morphology. Patologicheskiye izmeneniya neyronov mezokortiko-limbicheskoy dofaminergicheskoy sistemy u zdorovykh lyudey i krys. Morfologiya]. 2010; 149(3): 11-7. (in Russian)

31. Keil K.P., Abler L.L., Laporta J., Altmann H.M., Yang B., Jarrard D.F., Hernandez L.L., Vezina C.M. Androgen receptor DNA methylation regulates the timing and androgen sensitivity of mouse prostate ductal development. Dev. Biol. 2014; 396(2): 237-245. Doi: 10.1016/j.ydbio.2014.10.006.

32. Asuthkar S., Demirkhanyan L., Sun X., Elustondo P.A., Krishnan V. et al. The TRPM8 Protein Is a Testosterone Receptor. J. Biol. Chem. 2015; 290(5): 2670-2688. Doi: 10.1074/jbc.M114.610873.
Опубликован
2015-04-08
Как цитировать
Дробленков А. В., Прошина Л. Г., Юхлина Ю. Н., Байрамов А. А., Шабанов П. Д., Никитина И. Л. Тестостерон-зависимые изменения нейронов аркуатного ядра гипоталамуса и их обратимость при моделировании мужского гипогонадизма // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2015. Т. 61. № 4. С. 21-30.
Раздел
Оригинальные исследования